Autori: prof. dr. sc. Fran Borovečki, dr. med., Romana Perković, dr. med., Gracia Grabarić, student, Melita Klaić, student, Mario Zelić, student, Vedrana Bibić, mag. nutr. clin.

Ketogena dijeta

Ketogena dijeta je oblik prehrane u kojemu se ograničava unos ugljikohidrata kako bi se potaklo organizam na stvaranje energije iz masnog tkiva (1). Prvi je puta upotrebljena 1920-ih godina kod djece i odraslih oboljelih od epilepsije (2). Od nedavno se promovira za gubitak tjelesne mase i regulaciju glukoze u krvi kod oboljelih od šećerne bolesti tip 2 (3).  Pravila klasične ketogene dijete preporučuju da se ukupni unos kalorija sastoji od 4% ugljikohidrata, 90% masti i 6% bjelančevina. Naziv ketogena dobila je zbog pojačanog iskorištavanja ketonskih tijela koja nastaju zbog povećane razgradnje masti u organizmu, a to se stanje naziva nutritivna ketoza. Nakon ostvarivanja nutritivne ketoze primarni izvor energije za mozak postaju ketonska tijela, a ne ugljikohidrati (4). Bitno je naglasiti da nije uvijek ključna točno određena razina unosa ugljikohidrata za postizanje učinka ketogene dijete. Razina proizvodnje ketonskih tijela je individualna i ovisi o drugim prehrambenim čimbenicima. Danas je moguće određivati razinu ketonskih tijela u krvi ili u urinu kako bi se vidjela učinkovitost odabrane dijete što je od velikog značaja u kliničkim istraživanjima (5). Postoje različiti oblici ketogene dijete, ali sve se temelje na unosu: mesa, ribe, jaja, orašastog voća, sjemenki, sira, biljnih ulja, maslaca, vrhnja, povrća i voća (1). Osim što u stanju nutritivne ketoze pokrivaju 80% energetskih zahtjeva mozga, ketonska tijela također djeluju neuroprotektivno štiteći moždane stanice od oštećenja (4). 

Klasična ketogena dijeta temelji se na održavanju ketogenog omjera kroz dan i potrebno je mjeriti količine ugljikohidrata, masti i bjelančevina koji se konzumiraju tijekom dana. Modificirana Atkinsova dijeta nešto je permisivnija oko unosa bjelančevina, a potrebno je mjeriti količinu unesenih masti i ugljikohidrata. Osim praćenja pravila ovih vrsta ketogenih dijeta, nutritivna ketoza se može ostvariti i pomoću obogaćivanja prehrane srednjelančanim trigliceridima. Dodaci dolaze u obliku ulja i emulzija, a nutritivna ketoza se može postići čak i s većim udjelom unesenih ugljikohidrata (2). Ketogena dijeta sa srednjelančanim trigliceridima zahtjeva mjerenje unosa ukupnih ugljikohidrata, masti i bjelančevina te ulja srednjelančanih triglicerida. Srednjelančani trigliceridi olakšano podižu razinu ketonskih tijela u krvi zbog veće apsorpcije u crijevima i drugačijeg prijenosa do jetre od dugolančanih triglicerida. Modificirana mediteranska ketogena dijeta razlikuje se od klasične zbog preporuka za veći unos ugljikohidrata putem voća i povrća, bjelančevina iz ribe i masti iz maslinovog ulja (1).

Modificirana Atkinsova dijeta

Atkinsova dijeta nastala je u sedamdesetim godinama prošlog stoljeća, a osmislio ju je dr. Robert Atkins. Temelji se na ograničenom unosu ugljikohidrata s povećanom konzumacijom masti i bjelančevina. Iako je osmišljena kao dijeta kojom se gube kilogrami, otkriveno je da stanje nutritivne ketoze u koje organizam uđe ima povoljan učinak na centralni živčani sustav.

Modificirana Atkinsova dijeta nastala je 2003. godine u Johns Hopkins Hospital nakon što je otkriven povoljan učinak induciranja nutritivne ketoze kod djece oboljele od epilepsije. Razlikuje se od Atkinsove dijete po tome što je faktor gubljenja kilograma zanemaren, te je dopušten veći unos bjelančevina i ukupnih energetski unos u danu. Osim što je unos ugljikohidrata ograničen na 10 do 20 grama dnevno, nije potrebno striktno mjeriti unesene količine masti i bjelančevina dok god se poštuje visok omjer unesenih masti naspram ugljikohidratima u danu (6).

Modificirana mediteransko-ketogena dijeta

Modificirana mediteransko-ketogena dijeta (MMKD) nastala je 2008. godina naporima španjolske istraživačke grupe koja je htjela istražiti učinak kombinacije mediteranske prehrane i ketogene dijete (7). Ona spaja prednosti obje dijete: učinkovitost u gubljenju viška tjelesne mase, smanjenje krvnog tlaka i inzulinske rezistencije ketogene dijete i najzdravijeg načina prehrane kojeg trenutno poznamo (7). Dnevni udio makronutrijenata u ukupnom energetskom unosu na MMKD iznosi 60-65% masti, 30% bjelančevina i 5-10% ugljikohidrata (1).

Više istraživanja provedeno je upravo na ovoj dijeti u kojima je pokazano da modificirana mediteransko-ketogena dijeta poboljšava kognitivni status oboljelih starije dobi (8), modulira omjere pojedinačnih bakterija ljudskog mikrobioma u crijevima i poboljšava markere Alzheimerove bolesti u cerebrospinalnoj tekućini(1). Općenito istraživanja mediteranske prehrane upućuju na smanjenje rizika od kroničnih bolesti (9), poboljšanje kognitivnih funkcija i epizodičkog pamćenja (10).

Alzheimerova bolest i blagi kognitivni poremećaj (MCI)

Najveći postotak demencija zauzima Alzheimerova bolest (AB), progresivna neurodegenerativna bolest zbog koje nastaje ireverzibilno oštećenje moždanih stanica (4).  Oštećenje moždanih stanica među ostalim nastaje zbog disfunkcije mitohondrija, odnosno poremećenog stvaranja energije koje dovodi do odlaganja amiloida (11). Amiloidi su nefunkcionalni proteini koji odlaganjem u neuronima stvaraju plakove koji pridonose kognitivnom propadanju i stvaranju upale u moždanom tkivu (12). Štetni kisikovi slobodni radikali oštećuju DNA moždanih stanica što također pridonosi kognitivnom propadanju i naposljetku smrtnom ishodu (4). Kod AB je također bitno da postoje poremećaji vezani uz krvotok (smanjenje protoka krvi u mozgu, disrupcija krvno moždane barijere) te protrombotičko stanje u organizmu. Fibrinogen se može akumulirati s amiloidom-beta te kasnije to dovodi do fibrina koji se teže razgrađuje (13). Uzrok nastanka ove bolesti i dalje je nepoznat, a rizični čimbenici su starija životna dob, pretilost, kardiovaskularne bolesti, šećerna bolest tip 2 i genetske predispozicije poput mutacije ApoE gena koji je odgovoran za stvaranje bjelančevine zadužene za prijenos masti u organizmu (2).

Blagi kognitivni poremećaj (MCI, engl. Mild Cognitive Impairment) podrazumijeva smetnje u pamćenju i ostalim kognitivnim funkcijama, ali samostalnost osobe nije narušena (14). Nije uvijek slučaj da će iz MCI nastati teži oblik demencije, odnosno Alzheimerova bolest, ali rizik je povećan.

Učinci ketogene dijete kod oboljelih od Alzheimerove bolesti i blagog kognitivnog poremećaja

Klinička istraživanja pokazala su da ketogena dijeta može povoljno utjecati na rizične čimbenike, mehanizme nastanka i daljnjeg napredovanja Alzheimerove bolesti što dovodi do poboljšanja simptoma (15).Šećerna bolest tip 2, kardiovaskularne bolesti i pretilost važni su čimbenici rizika za razvoj demencije u starijoj životnoj dobi (2). Smanjenje tjelesne mase uzrokovano prelaskom na ketogenu dijetu pomaže kod smanjenja simptoma ovih bolesti smanjujući tako rizik od razvitka demencija, uključujući Alzheimerovu bolest i blagi kognitivni poremećaj (2). Također, poremećaji spavanja odgovorni su za 15% populacijskog rizika za razvitak Alzheimerove bolesti, a prehrana bogata ugljikohidratima i procesiranim namirnicama povezana je sa smanjenom kvalitetom sna (14).

Narušena razgradnja glukoze u mozgu se smatra jednim od prvih znakova Alzheimerove bolesti, što otvara mogućnost rane intervencije putem promjene vrste prehrane (2). Metabolizam ketonskih tijela ostaje stabilan tijekom napredovanja bolesti, dok metabolizam glukoze postaje sve narušeniji, odnosno hipofunkcionalan (3). Disfunkcija mitohondrija prisutna kod oboljelih smanjuje mogućnost metabolizma glukoze u mozgu, tako da skretanje primarnog izvora energije na iskorištavanje masti poboljšava stvaranje energije u moždanim stanicama i time pozitivno utječe na funkcioniranje mozga (8). Ketonska tijela promoviraju proizvodnju energije putem mitohondrijske oksidacije direktnim ulazom u mitohondrij za razliku od glukoze koja prvo mora proći proces glikolize (8). Rezultat je da se energija brže generira što pridonosi zaštiti neurona od apoptoze i nekroze, smanjujući tako gubitak neurona (8). Istraživanja su također pokazala da ketogena prehrana pridonosi i stvaranju novih mitohondrija povećavajući tako proizvodnju i zalihe energije što pridonosi stabilnosti sinapsi među moždanih stanicama (8). Također, klinička istraživanja su pokazala povezanost prehrane bogate ugljikohidratima s povećanim odlaganjem amiloidnih plakova u mozgu kod ljudi i kod miševa (2). Poboljšanjem mitohondrijske funkcije smanjuje se odlaganje novih amiloidnih plakova i smanjuje toksičnost starih što smanjuje odumiranje moždanih stanica (2). Ketonska tijela također smanjuju upalu putem aktivacije protuupalnih stanica u moždanom tkivu što usporava progresiju bolesti (2).

Kome bi mogli preporučiti ovu dijetu?

Apolipoprotein E (ApoE) je transportni protein za kolesterol kod neurona te ApoE genotip ima ključnu ulogu u depoziciji amiloida-beta kod AB. Proces depozicije amiloida-beta je izraženiji u onih koji imaju ApoE ε4 varijantu (ApoE4) nego u drugih ljudi te je taj učinak posebno izražen kod oboljelih između 50 i 59 godina (16). Smanjena razgradnja ugljikohidrata kod oboljelih dovodi do procesa glikacije i akumulacije ireverzibilno promijenjenih proteina i lipida koji se potom odlažu u tkiva. Ovom reakcijom nastaju napredni završni proizvodi glikacije (AGEs, engl. Advanced Glycation Endproducts) (16).  Kroz starenje, u središnjem živčanom sustavu (SŽS) bilježi se povećana razina AGEs. To je važno jer ApoE4 ima viši afinitet za AGEs od npr. ApoE3 te se zbog toga smatra da pojedinci s APOE4 alelom imaju akceleriranu (ubrzanu) depoziciju amiloida.

Postojanje određenog genotipa vezanog uz ApoE se čini ključno u očekivanju poboljšanja kod oboljelih. Klinička istraživanja pokazala su da oboljeli bez mutacije ApoE nakon provedbe ketogene dijete pokazali bolje rezultate na testovima kratkoročnog pamćenja, jezika, pažnje i manualnih vještina (3). Dok je s druge strane pokazano, da u onih s mutacijom ApoE, provođenje dijete obogaćene uljem srednjelančanih triglicerida nije donijelo značajne rezultate isto kao ni u oboljelih s uznapredovanom bolesti (5).

Treba imati na umu da je bitno i koliko je demencija već razvijena. Ne samo zbog postojećih ireverzibilnih promjena već i činjenice da će se, kod onih s razvijenijom bolešću, teže pridržavati prehrambenih ograničenja te mogu biti veći teret njihovim njegovateljima (17).

Koliki je postotak ljudi s MCI ili Alzheimerom koji ima koristi od ketogene dijete?

Podaci iz kliničkih istraživanja značajno variraju. Postoje istraživanja koja su pokazala kognitivno poboljšanje u 90% ispitanika s blagom AB i MCI koji su postigli stanje ketoze (17) pa čak i one koje su pronašle značajno poboljšanje u svih ispitanika s blagom do umjerenom AB (18). U prvom istraživanju o kroničnom utjecaju ketogene prehrane, 2017. godine, nakon 2 do 3 mjeseca kod 10 ispitanika su uočene značajne promjene u radnoj memoriji, kratkoročnom pamćenju i brzini procesiranja kod oboljelih s blažim ili umjerenim oblikom AB, a nakon mjesec dana od povratka na staru prehranu rezultati testova su se vratili na početne (prije uvođenja dijete). Pokazani su povoljni učinci i na dugotrajnu memoriju kod ljudi s MCI (19). Istraživanje provedeno 2012. na dvije grupe oboljelih od MCI pokazalo je da je grupa na ketogenoj dijeti pokazala bolje verbalno pamćenje, ali općenito kognitivne funkcije nisu imale veće poboljšanje (8). Autori istraživanja su zaključili da čak i kratkotrajna ketogena dijeta može pomoći onima s visokim rizikom za razvoj AB, a mehanizam se može pripisati smanjenju upale i poboljšanju mitohondrijske funkcije (8). Održavanje nutritivne ketoze pomoću ulja srednjelančanih triglicerida kod oboljelih s MCI tijekom 6 mjeseci donijelo je poboljšanje u različitim kognitivnim domenama uključujući epizodno pamćenje, izvršnu funkciju, brzinu procesiranja informacija i verbalno izražavanje (20). Randomizirano istraživanje iz 2022. godine ukazalo je na koristi obogaćivanja prehrane uljem srednjelančanih triglicerida kod oboljelih s blagom do umjerenom AB u pogledu poboljšanja ili stabilizacije kognitivne funkcije (21).

U preglednom radu većina uključenih istraživanja navodi da su se provedbom ketogene dijete ili obogaćivanjem prehrane uljem srednjelančanih triglicerida značajno poboljšali kognitivni ishodi (kognicija, pamćenje i izvršne funkcije) (22), a ažurirani pregled je uključio i poboljšan metabolizam mozga kao pozitivan ishod ketogene dijete koja se dobro podnosila te uzrokovala česte, ali minimalne gastrointestinalne nuspojave (23). Nedavno je provedeno i randomizirano kontrolirano istraživanje u kojem je 21 oboljelih isto i završilo. Provodila se modificirana ketogena dijeta u trajanju od 12 tjedana, a svi oboljeli u toj skupinu su postigli nutritivnu ketozu. Rezultati testova ADL-a (aktivnost svakodnevnog života) i kvalitete života su upućivali na poboljšanje u svakodnevnom funkcioniranju i kvaliteti života oboljelih (24). Nažalost, neka istraživanja nisu dokazala neosporivo poboljšanje u oboljelih s blagom do umjereno ozbiljnom AB čak ni u oboljelih koji nisu imali ApoE4 mutaciju, a koristili su srednjelančane trigliceride. Bez obzira na takve rezultate, zaključili su da bi ipak ova terapija mogla koristiti pri dobroj selekciji oboljelih poput onih s MMSE rezultatom većim od 13 te onih bez ApoE4 alela (25).

Tablica 1. Rezultati kognitivnog testiranja iz istraživanja

ISTRAŽIVANJE	KOGNITIVNO POBOLJŠANJE
Taylor et al, 2018 (17)	ADAS-cog rezultat: prosječno poboljšanje za 5.3 boda (26.6 vs. 21.3) nakon 3 mjeseca MMSE rezultat: prosječno poboljšanje za 1.1 (25.2 vs 26.3) nakon 3 mjeseca
Krikorian et al, 2012 (19)	V-PAL test rezultat: prosječno poboljšanje za 2.8 boda (11.8 vs 14.6) nakon 6 tjedana
Henderson et al, 2009 (26)	ADAS-cog rezultat kod ApoE4(-) oboljelog: prosječno poboljšanje za 4.77 boda nakon 45 dana, 3.36 boda nakon 90 dana MMSE rezultat kod ApoE4(-) oboljelog: prosječno poboljšanje za 0.31 bod nakon 45 dana, 0.66 bod nakon 90 dana
ADAS-cog – AD Assessment Scale-Cognitive subscale; MMSE – Mini-Mental State Examination; V-PAL test – Verbal Paired-Associate Learning test

Istraživanja o dugoročnom učinku modificirane Atkinsove dijete još uvijek nisu dovršena. Međutim, u 2018. godini provedeno je istraživanje na 15 oboljelih s MCI ili u početnom stadiju AB tijekom 12 tjedana. Nakon 12 tjedana i odustajanja ispitanika kojima provedba ove dijete nije bila održiva, devet ispitanika koji su se uspjeli držati dijete pokazali su bolje rezultate na testovima pamćenja (Memory Composite Score) od kontrolne skupine. Testovi pamćenja provodili su se nakon šestog i dvanaestog tjedna istraživanja. Nakon 12 tjedana nije bilo razlike u rezultatima na MMSE između ove dvije skupine. Također, ispitanici koji su se uspjeli držati dijete tijekom svih 12 tjedana pokazali su stabilnije i bolje raspoloženje od kontrolne skupine. Ovaj rezultat upućuje na to da induciranje nutritivne ketoze restrikcijom unosa ugljikohidrata ima učinak koji ide dalje od poboljšanja pamćenja i utječe na kvalitetu života oboljelih (6). Važno je napomenuti da je ovo prvo kliničko istraživanje ovakve vrste koje je uz to provedeno na malom uzorku, te je potrebno još dodatnog rada kako bi se utvrdila korisnost modificirane Atkinsove dijete u liječenju demencija.

Nedostaci ketogene prehrane kod oboljelih od AB i MCI

Provođenje ketogene dijete može biti zahtjevno za oboljele i njihove njegovatelje. Uznapredovali stadiji bolesti otežavaju hranjenje oboljelog što se može povezati s rezultatima istraživanja koja pokazuju da ketogena dijeta ima više pozitivnih učinaka na oboljele s blažim oblicima bolesti. Iako olakšava provođenje dijete, obogaćivanje prehrane uljima ili emulzijama srednjelančanih triglicerida može dovesti do dijareje i abdominalnih bolova (8).

Tijekom prilagodbe na ketogenu dijetu može doći do manjka energije, problema s koncentracijom, bolova u mišićima, općenite slabosti i probavnih smetnji (27). Ovi simptomi se javljaju ubrzo nakon početka ove dijete i traju nekoliko dana. Kratkoročni štetni utjecaji ketogene dijete uključuju hipoglikemiju, dehidraciju, gastrointestinalne poteškoće (konstipacija, mučnina, povraćanje, snižen apetit), gubitak tjelesne mase, povišene razine LDL-a u krvi (vraća se na normalne vrijednosti nakon godinu dana) (27).  Kasnije se javlja hiperuricemija i hiperlipidemija tako da potencijalni dugoročni štetni učinci uključuju aterosklerozu, kardiomiopatiju, nefrolitijazu i druge probleme s bubrezima, narušenu funkciju jetre, neuropatiju optičkog živca, anemiju, deficijenciju vitamina i minerala (27). Postoje istraživanja koja pokazuju da su dijete s niskim udjelom ugljikohidrata negativno povezane sa sveukupnim i uzrokom-specifičnim mortalitetom već kroz nešto više od 6 godina (28). U sličnoj analizi povezanosti unosa ugljikohidrata i ukupne smrtnosti, kroz 25 godina, pokazano je da je i visok i nizak unos ugljikohidrata povezan s većom smrtnosti od umjerenog unosa (29).

Do danas, ne postoje studije koje opisuju dugotrajne posljedice ketogene dijete u oboljelih od AB (30). Gubitak tjelesne mase i nedostatan unos bjelančevina kao posljedica ketogene dijete veliki su problem kod osoba s demencijom jer su već u povećanom riziku od razvitka pothranjenosti (31).

Tko ne bi trebao ići na ovakvu dijetu?

Osim prethodno opisanih selekcija oboljelih ovisno o genotipu i stadiju bolesti, postoje i oboljeli koji općenito ne bi trebali započinjati ketogenu dijetu. Ova vrsta dijete je kontraindicirana u onih s pankreatitisom, zatajenjem jetre, poremećajima metabolizma masti, primarnom karnitinskom deficijencijom, deficijencijom karnitinske palmitoiltransferaze i karnitinske translokaze, u onih s porfirijama i nedostatkom piruvat karboksilaze (32).

Zaključak

S obzirom na male mogućnosti liječenja AB, promjene u prehrani u vidu ketogene dijete i njenih modifikacija, čine se kao dobra opcija kod oboljelih s blažim oblicima demencije. Važno je napomenuti da je potrebno provesti više dugoročnih kliničkih istraživanja kako bi se odredila definitivna korisnost uvođenja ketogene dijete kod oboljelih od AB i MCI. Također je ovo bitno kako bi se pronašli rizici specifični za ove oboljele ukoliko bi se ova dijeta pokušala implementirati na neodređeno vrijeme, s obzirom na to da prekidanje ove dijete može biti povezano s daljnjom progresijom bolesti.

REFERENCE

1. Nagpal R, Neth BJ, Wang S, Craft S, Yadav H. Modified Mediterranean-ketogenic diet modulates gut microbiome and short-chain fatty acids in association with Alzheimer’s disease markers in subjects with mild cognitive impairment. EBioMedicine. 2019;47:529-542. doi:10.1016/j.ebiom.2019.08.032
2. Dominguez LJ, Barbagallo M. Nutritional prevention of cognitive decline and dementia. Acta Biomed. 2018;89(2):276-290. Published 2018 Jun 7. doi:10.23750/abm.v89i2.7401
3. Jennings A, Cunnane SC, Minihane AM. Can nutrition support healthy cognitive ageing and reduce dementia risk?. BMJ. 2020;369:m2269. Published 2020 Jun 26. doi:10.1136/bmj.m2269
4. Rusek M, Pluta R, Ułamek-Kozioł M, Czuczwar SJ. Ketogenic Diet in Alzheimer’s Disease. Int J Mol Sci. 2019;20(16):3892. Published 2019 Aug 9. doi:10.3390/ijms20163892
5. Davis JJ, Fournakis N, Ellison J. Ketogenic Diet for the Treatment and Prevention of Dementia: A Review. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2021;34(1):3-10. doi:10.1177/0891988720901785
6. Brandt J, Buchholz A, Henry-Barron B, Vizthum D, Avramopoulos D, Cervenka MC. Preliminary Report on the Feasibility and Efficacy of the Modified Atkins Diet for Treatment of Mild Cognitive Impairment and Early Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis. 2019;68(3):969-981. doi:10.3233/JAD-180995
7. Pérez-Guisado J, Muñoz-Serrano A, Alonso-Moraga A. Spanish Ketogenic Mediterranean Diet: a healthy cardiovascular diet for weight loss. Nutr J. 2008;7:30. Published 2008 Oct 26. doi:10.1186/1475-2891-7-30
8. Vinciguerra F, Graziano M, Hagnäs M, Frittitta L, Tumminia A. Influence of the Mediterranean and Ketogenic Diets on Cognitive Status and Decline: A Narrative Review. Nutrients. 2020;12(4):1019. Published 2020 Apr 8. doi:10.3390/nu12041019
9. GBD 2017 Diet Collaborators. Health effects of dietary risks in 195 countries, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017 [published correction appears in Lancet. 2021 Jun 26;397(10293):2466]. Lancet. 2019;393(10184):1958-1972. doi:10.1016/S0140-6736(19)30041-8
10. Radd-Vagenas S, Duffy SL, Naismith SL, Brew BJ, Flood VM, Fiatarone Singh MA. Effect of the Mediterranean diet on cognition and brain morphology and function: a systematic review of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr. 2018;107(3):389-404. doi:10.1093/ajcn/nqx070
11. Włodarek D. Food for thought: the emerging role of a ketogenic diet in Alzheimer’s disease management. Expert Rev Neurother. 2021;21(7):727-730. doi:10.1080/14737175.2021.1951235
12. Xu Y, Jiang C, Wu J, et al. Ketogenic diet ameliorates cognitive impairment and neuroinflammation in a mouse model of Alzheimer’s disease. CNS Neurosci Ther. 2022;28(4):580-592. doi:10.1111/cns.13779
13. Dominguez LJ, Barbagallo M. Nutritional prevention of cognitive decline and dementia. Acta Biomed. 2018;89(2):276-290. Published 2018 Jun 7. doi:10.23750/abm.v89i2.7401
14. Sanderlin AH, Hayden KM, Baker LD, Craft S. Ketogenic dietary lifestyle intervention effects on sleep, cognition, and behavior in mild cognitive impairment: Study design. Alzheimers Dement (N Y). 2022;8(1):e12343. Published 2022 Sep 14. doi:10.1002/trc2.12343
15. Yassine HN, Samieri C, Livingston G, et al. Nutrition state of science and dementia prevention: recommendations of the Nutrition for Dementia Prevention Working Group. Lancet Healthy Longev. 2022;3(7):e501-e512. doi:10.1016/s2666-7568(22)00120-9
16. Liu CC, Liu CC, Kanekiyo T, Xu H, Bu G. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy [published correction appears in Nat Rev Neurol. 2013. doi: 10.1038/nmeurol.2013.32. Liu, Chia-Chan [corrected to Liu, Chia-Chen]]. Nat Rev Neurol. 2013;9(2):106-118. doi:10.1038/nrneurol.2012.263
17. Taylor MK, Sullivan DK, Mahnken JD, Burns JM, Swerdlow RH. Feasibility and efficacy data from a ketogenic diet intervention in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement (N Y). 2017;4:28-36. Published 2017 Dec 6. doi:10.1016/j.trci.2017.11.002
18. Ota M, Matsuo J, Ishida I, et al. Effects of a medium-chain triglyceride-based ketogenic formula on cognitive function in patients with mild-to-moderate Alzheimer’s disease. Neurosci Lett. 2019;690:232-236. doi:10.1016/j.neulet.2018.10.048
19. Krikorian R, Shidler MD, Dangelo K, Couch SC, Benoit SC, Clegg DJ. Dietary ketosis enhances memory in mild cognitive impairment. Neurobiol Aging. 2012;33(2):425.e19-425.e4.25E27. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2010.10.006
20. Fortier M, Castellano CA, St-Pierre V, et al. A ketogenic drink improves cognition in mild cognitive impairment: Results of a 6-month RCT. Alzheimers Dement. 2021;17(3):543-552. doi:10.1002/alz.12206
21. Juby AG, Blackburn TE, Mager DR. Use of medium chain triglyceride (MCT) oil in subjects with Alzheimer’s disease: A randomized, doubleblind, placebo-controlled, crossover study, with an open-label extension. Alzheimers Dement (N Y). 2022;8(1):e12259. Published 2022 Mar 14. doi:10.1002/trc2.12259
22. Lilamand M, Porte B, Cognat E, Hugon J, Mouton-Liger F, Paquet C. Are ketogenic diets promising for Alzheimer’s disease? A translational review. Alzheimers Res Ther. 2020;12(1):42. Published 2020 Apr 14. doi:10.1186/s13195-020-00615-4
23. Lilamand M, Mouton-Liger F, Paquet C. Ketogenic diet therapy in Alzheimer’s disease: an updated review. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2021;24(4):372-378. doi:10.1097/MCO.0000000000000759
24. Phillips MCL, Deprez LM, Mortimer GMN, et al. Randomized crossover trial of a modified ketogenic diet in Alzheimer’s disease. Alzheimers Res Ther. 2021;13(1):51. Published 2021 Feb 23. doi:10.1186/s13195-021-00783-x
25. Ohnuma T, Toda A, Kimoto A, et al. Benefits of use, and tolerance of, medium-chain triglyceride medical food in the management of Japanese patients with Alzheimer’s disease: a prospective, open-label pilot study. Clin Interv Aging. 2016;11:29-36. Published 2016 Jan 8. doi:10.2147/CIA.S95362
26. Henderson ST, Vogel JL, Barr LJ, Garvin F, Jones JJ, Costantini LC. Study of the ketogenic agent AC-1202 in mild to moderate Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Nutr Metab (Lond). 2009;6:31. Published 2009 Aug 10. doi:10.1186/1743-7075-6-31
27. Ulamek-Koziol M, Pluta R. To treat or not to treat Alzheimer’s disease by the ketogenic diet? That is the question. Neural Regen Res. 2020;15(5):857-858. doi:10.4103/1673-5374.268900
28. Mazidi M, Katsiki N, Mikhailidis DP, Sattar N, Banach M. Lower carbohydrate diets and all-cause and cause-specific mortality: a population-based cohort study and pooling of prospective studies. Eur Heart J. 2019;40(34):2870-2879. doi:10.1093/eurheartj/ehz174
29. Seidelmann SB, Claggett B, Cheng S, et al. Dietary carbohydrate intake and mortality: a prospective cohort study and meta-analysis. Lancet Public Health. 2018;3(9):e419-e428. doi:10.1016/S2468-2667(18)30135-X
30. Crosby L, Davis B, Joshi S, et al. Ketogenic Diets and Chronic Disease: Weighing the Benefits Against the Risks. Front Nutr. 2021;8:702802. Published 2021 Jul 16. doi:10.3389/fnut.2021.702802
31. Broom GM, Shaw IC, Rucklidge JJ. The ketogenic diet as a potential treatment and prevention strategy for Alzheimer’s disease. Nutrition. 2019;60:118-121. doi:10.1016/j.nut.2018.10.003
32. Dhamija R, Eckert S, Wirrell E. Ketogenic diet. Can J Neurol Sci. 2013;40(2):158-167. doi:10.1017/s0317167100013676